Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).[1] Большинство их являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу веществ депрессантов центральной нервной системы.[2]
Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов.[3]
При долговременном использовании могут вызывать привыкание и физическую зависимость.
Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем, при испытаниях на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».[4][5] В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина.[6] В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике.[7] Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.[8]
Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы, в частности, в 1980-х годах обнаружился риск зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время, 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждали их о рисках зависимости и отмены до начала лечения бензодиазепинами.[9] Вина производителей лекарственных средств доказана не была.[10]
В 2010 году, ранее секретные документы совещания экспертов Медицинского Исследовательского Совета (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведённом 30 лет назад, в котором предположили, что бензодиазепины могут вызывать повреждения головного мозга у некоторых людей, подобные тому, которые возникают при алкоголизме, а дальнейшие крупные клинические исследования по этой проблеме не проводились. MRC отклонил предложения о проведении исследований в 1980-х годах профессором Лэйдером (Lader), а также предложения профессора Эштона в 1995 году изучения постоянного воздействия бензодиазепинов на головной мозг. MRC в ответ заявил, что всегда был открыт для предложений по исследованиям в этой области, которые отвечают требуемым стандартам.[11]
Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, количество выписанных рецептов на бензодиазепины с коротким периодом действия для устранения тревоги существенно не снизилось.[12] Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, к которым относят, например золпидем, залеплон, зопиклон.[13] Небензодиазепины отличаются молекулярным строением, но, тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект.[14]
Бензодиазепины обладают схожей химической структурой и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов.[15] Известны также другие, менее важные механизмы действия.[16][17]
Термин бензодиазепин означает химическое название гетероциклического соединения, которое образуется путём соединения бензольной и диазепиновой кольцевой системы.[18]:40-3 По номенклатуре Ганча — Видмана, диазепин — гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым.[18]
Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.[19]
Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами.[15] ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.[20] Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.[21] Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком.[22] После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.
Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.[23] Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.[24]:84
Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии.[25] Эти периферические рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.[16][26] Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.[17]
Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, которые метаболизируются в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а флуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40-250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты.[27][28]
Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим эффектами[29][30] и показаны при алкогольной зависимости, эпилептических припадках, тревоге, панических атаках, ажитации и бессоннице[31]. Большинство из них принимают перорально, однако они также могут быть назначены внутривенно, внутримышечно или ректально.
Благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и быстрому началу анксиолитического действия, бензодиазепины часто применяют для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством.[32] Однако, существуют разногласия среди экспертов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Одни полагают, что бензодиазепины не эффективны для долгосрочного применения[33], другие — что они должны быть препаратами резерва для лечения резистентных случаев[34], так как они столь же эффективны при длительном применении, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[35].
В руководствах Американской психиатрической ассоциации (АПА)[35] отмечено, что, в общем, бензодиазепины хорошо переносятся и их использование для начального лечения панического расстройства доказано в многочисленных контролируемых исследованиях. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств преимущества того или иного метода лечения панических расстройств. Выбор между бензодиазепинами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или психотерапией должен быть основан на анамнезе заболевания пациента, его предпочтения и других индивидуальных особенностях. Преимущество бензодиазепинов — более быстрое снятие симптома тревожности, чем у антидепрессантов. Недостаток при этом — возможность развития бензодиазепиновой зависимости. АПА не рекомендует бензодиазепины для лиц с симптомами депрессии или недавним злоупотреблением психоактивными веществами. В руководствах АПА говорится, что, в общем, фармакотерапия панического расстройства должна быть продолжена не менее года и что клинический опыт показывает возможность продолжения лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидивов. Хотя были подняты основные проблемы о развитии толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, нет никаких доказательств для значительного увеличения дозы у пациентов, длительно получающих бензодиазепины. Для многих таких больных постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.[35]
Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании провёл систематический обзор и пришёл к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемые и на основе результатов плацебо-контролируемых исследований, NICE не рекомендует использование бензодиазепинов более двух-четырёх недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с возникновением симптомов отмены, включая восстановление тревожности, возникавших после применения шесть недель или более.[33][36] Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств, хотя специфические антидепрессанты и психотерапия рекомендуют в качестве метода выбора с применением противосудорожного лекарства прегабалина, показанного как препарат второй или третьей линии и подходящего для долгосрочного использования.[37] NICE считает, что длительное применение бензодиазепинов для лечения панического расстройства с или без агорафобии является недопустимым, не имеет долгосрочной эффективности и поэтому не рекомендуется в клинических руководствах. Психологические методы лечения, такие как когнитивная поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при панических расстройствах; было обнаружено, что бензодиазепины влияют на терапевтическую пользу этих методов лечения.[33]
Бензодиазепины обычно назначают перорально, однако, очень редко лоразепам или диазепам могут вводиться внутривенно при лечении панических атак.[31]
Бензодиазепины достаточно эффективны в краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали свою эффективность при долгосрочном применении.[38] По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования, бензодиазепины могут быть использованы для быстрого купирования ГТР при необходимости. Однако, они не должны назначаться на срок более 2-4 недель. Только антидепрессанты рекомендует NICE для долгосрочного лечения ГТР.[39]
Кроме того, Канадская Психиатрическая Ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам только как препараты второй линии, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалось неэффективным. Однако, бензодиазепины могут быть использованы в течение короткого преиода времени для облегчения тревоги тяжелой степени и ажитации. В руководствах КПА отмечается, что после 4-6 недель применения эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты в борьбе с руминативным беспокойством, основным симптомом ГТР. Однако, в некоторых случаях длительное лечение бензодиазепинами как дополнения к антидепрессантам может быть оправдано.[40]
Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально-эффективной дозе. Они улучшают сон за счёт сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствование.[41][42] Однако, они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, возобновление бессонницы, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется возобновлением бессонницы и длительным периодом беспокойства и волнения.[43][44] Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полураспада, такие как триазолам, темазепам.[42] Длительнодействующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут сохраняться на следующий день и, в общем, не рекомендуются при бессоннице.[41]
Остаётся неясным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова.[41][44] По данным американского агентства по исследованиям и качеству в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепинов.[44] Это может сделать небензодиазепины предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы.[42] Однако, NICE Великобритании не нашёл убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неправильно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивающее Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента.[41]
Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписывание представляется как неоправданный риск, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом.[45]
Длительные судорожные эпилептические припадки — состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно может быть купировано введением быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами. В условиях больницы, внутривенно вводимые лоразепам (из-за более быстрого начала действия) и диазепам (из-за более длительного действия) являются препаратами выбора в такой ситуации. Вне больницы, внутривенное введение не практикуется и поэтому существуют способы ректального введения диазепама или (в последнее время) буккального (через щеку) введения мидазолама. Последний способ проще и социально более приемлем.[46][47]
Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии. Однако, сонливость и толерантость вызвали проблемы их дальнейшего использования, и в настоящее время их не считают препаратами выбора для долгосрочной терапии эпилепсии.[48] Клобазам и клоназепам широко используются для лечения эпилепсии.[48] Клобазам также полезен для очень краткосрочной профилактики припадков и при менструальной эпилепсии.[48] Прекращение после длительного применения бензодиазепинов при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска возникновения симптома «рикошета» в виде возобновления припадков. Поэтому доза должна постепенно снижаться за период от шести месяцев или дольше.[47]
Хлордиазепоксид — наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя[49], но диазепам, лоразепам, гидазепам, оксазепам, феназепам могут быть использован в качестве альтернативы. Они используются для детоксикации организма людей, которые мотивированы бросить пить, и выписываются в течение короткого периода времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности и зависимости к бензодиазепинам.[31]
Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении алкогольного абстинентного синдрома, особенно для профилактики и лечения опасных осложнений припадков и подавления тяжёлого делирия.[50] Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и он является наиболее эффективным в профилактике и лечении острых припадков.[51]
Бензодиазепины используются в ветеринарной практике в качестве препаратов выбора при лечении судорог, эпилептического статуса и столбняка, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек).[57][58][59] Они широко используются у мелких и крупных животных (лошадей, свиней, крупного рогатого скота, экзотических и диких животных) за их анксиолитический и седативный эффекты, в качестве премедикации, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.[57][60]
Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания. По этой причине, они противопоказаны людям с миастенией, апноэ во сне, обструктивным бронхитом и ХОБЛ.[61][62] С осторожностью следует применять бензодиазепины у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций.[61][62] При депрессии они могут вызвать суицидальные склонности[63] и иногда используются для суицидальных передозировок.[62] Люди, злоупотребляющие алкоголем, опиоидами и барбитуратами должны избегать использования бензодиазепинов, так как есть риск опасных для жизни взаимодействий с этими препаратами.[64]
В США FDA относит бензодиазепины к категории D или X, что означает серьёзную опасность этих препаратов при беременности.[65]
Применение бензодиазепинов во время беременности было связано с небольшим увеличением (с 0,06 до 0,07 %) риска волчьей пасти у новорождённых, однако в некоторых исследованиях не обнаружена связь между бензодиазепинами и развитием волчьей пасти. Их применение незадолго до родов может привести к врождённой амиотонии, при этом у новорождённого возникает гипотония, гипотермия, вялость, трудности дыхания и кормления.[66][67] Описаны случаи абстинентного синдрома у новорождённых, которые хронически подвергались действию бензодиазепинов внутриутробно. Этот синдром сложно распознать, так как он проявляется только через несколько дней после родов, например, через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, повышенный тонус мышц, гиперрефлексию, гиперактивность, рвоту и могут проявляться в течение 3—6 месяцев.[66][68] Если применение во время беременности бензодиазепинов всё же необходимо, то следует выбирать более безопасные препараты, такие как диазепам или хлордиазепоксид, и не рекомендуются более вредные, такие как алпразолам или триазолам. Использование низкой эффективной дозы короткий период времени минимизирует риск для будущего ребёнка.[69]
Преимущества бензодиазепинов минимальны и риски выше в пожилом возрасте.[70][71] Пожилые люди имеют повышенный риск развития зависимости и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, седативный эффект днём, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и травматических падений.[72] Эффекты длительного применения бензодиазепинов и бензодиазепиновая зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие, депрессию или тревожные синдромы и прогрессировать со временем. Отрицательное действие на когнитивные функции (познание) может быть ошибочно принято за последствия старости. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в течение короткого периода в низких дозах.[73][74] В пожилом возрасте предпочтительны бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам. Сильные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуют в пожилом возрасте из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам.[74][75]
Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных расстройств, но их влияние на деменцию остаётся не ясным.[76] Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и антидепрессанты, они имеют мало данных об эффективности, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу.[77][78] Эффекты бензодиазепинов ухудшения когнитивных функций, которое часто возникает в пожилом возрасте, могут также усугубить деменцию.[79]
Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связанны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относят сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Нарушение координации может привести к падениям и травмам, особенно, у пожилых людей.[61][80][81][82] Это также может привести к ухудшению навыков вождения и повышению вероятности дорожно-транспортного происшествия.[83][84] Снижение либидо и нарушение эрекции — частый побочный эффект. Могут возникнуть депрессия и расторможенность (дезингибиция). Гипотония и угнетение дыхания могут возникнуть при их внутривенном введении.[61][80] Менее распространённые побочные эффекты включают тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и кошмарные сны. Описаны случаи токсичного поражения печени, но они возникают очень редко.[31]
Бензодиазепины могут обострять депрессивную симптоматику и увеличивать риск суицидального поведения. По данным клинических наблюдений и испытаний, при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии.[85]
Иногда возникают парадоксальные реакции при приёме бензодиазепинов, такие как усиление судорог у эпилептиков,[86] агрессивность, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняют последствием расторможенности, то есть потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом, с частотой возникновения 1 %, что схоже с уровнем плацебо.[87][88] Тем не менее, они происходят с большей частотой у рекреационных наркоманов, людей с пограничным расстройством личности, у детей и у пациентов, принимающих бензодиазепины в высоких дозах.[89][90] В этих группах, импульсивное решение проблем, возможно, наиболее важный фактор риска расторможенности; нарушение способности к обучению и неврологические расстройства также создают значительный риск. В большинстве сообщений о растормаживании говорится о приёме высоких доз и сильнодействующих бензодиазепинов.[88] Парадоксальные эффекты могут также появиться после хронического применения бензодиазепинов.[91]
Кратковременное применение бензодиазепинов отрицательно сказывается на нескольких областях познания, наиболее заметным из которых является препятствие формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может возникать полная антероградная амнезия.[61] Однако, у исследователей противоположные мнения в отношении эффектов длительного применения. Одни считают, что многие из краткосрочных эффектов продолжаются и при долгосрочном применении, могут даже ухудшаться и они не исчезают после прекращения приёма бензодиазепинов. Другие считают, что когнитивные нарушения при хроническом приёме бензодиазепинов происходят только в течение короткого периода времени или что тревожные расстройства — причина этих дефицитов. Хотя научных данных по этому вопросу недостаточно, был проведён мета-анализ 13 небольших исследований[92][93], который показал, что длительный приём бензодиазепинов был связан с умеренными и тяжёлыми побочными эффектами на все области познания, при этом наиболее часто возникали нарушения зрительно-пространственной памяти. Возникали также снижение IQ, нарушение зрительно-моторной координации, обработки информации, словесной обучаемости и концентрации. Однако, сами авторы мета-анализа отмечают ограниченность его применения.
FDA не одобрило бензодиазепины для долгосрочного использования. Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем. Однако не у всех возникают проблемы при долгосрочном их применении. Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, а также аффективные и поведенческие проблемы. Могут возникать чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря интереса к сексу, увлечениям, агорафобия и социофобия, повышение тревожности и депрессия, неспособность испытывать или выражать чувства[94][95], а также изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений.[93]
Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Толерантность проявляется в виде ослабления фармакологических эффектов и развивается достаточно быстро к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действиям бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающему эффекту развивается более медленно[54], к амнестическому — в целом не возникает[79]. Однако, существует противоречивые сведения в отношении толерантности к анксиолитическому эффекту с доказательством того, что бензодиазепины сохраняют эффективность[96] и противоположным доказательством из систематического обзора литературы, что толерантность возникает часто[97][33] и некоторыми доказательствами того, что тревожность может усилиться при длительном приёме.[54] Вопрос о толерантности к амнестическому эффекту бензодиазепинов остаётся также неясным.[98] Некоторые данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается частично и «ухудшение памяти ограничено узким промежутком времени в течение 90 минут после приёма каждой дозы».[99]
Прекращение приёма бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трёх до четырёх недель), может привести к двум синдромам — «рикошета» и отмены. При синдроме «рикошета» вновь возникают симптомы, от которых больной лечится, но в более тяжёлой форме. Синдром отмены — новые симптомы, которые возникают при прекращении приёма бензодиазепина; это основной признак физической зависимости.[99]
Наиболее частые симптомы отмены бензодиазепинов: бессонница, нарушение работы желудка, тремор, возбуждение, страх и мышечные спазмы.[99] Реже возникают раздражительность, повышенная потливость, деперсонализация, дереализация, повышенная чувствительность к стимулам, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжёлые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма.[100] Резкая отмена бензодиазепина может быть опасной, поэтому рекомендуют постепенное снижение дозы.[101]
Симптомы также могут возникнуть при постепенном снижении дозы, но, как правило, они менее выраженные и могут сохраняться как часть длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов.[102] Примерно у 10 % пациентов наблюдают заметно затяжной абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев или в некоторых случаях год или дольше.[103]
Бензодиазепины известны пациентам и врачам за вызывание тяжёлых симптомов отмены, однако, они в значительной степени возникают из-за плохой коррекции процесса отмены препаратов. Очень быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены. Медленная и постепенная отмена с учётом индивидуальных особенностей и, при необходимости, с психологической поддержкой — наиболее эффективный способ лечения синдром отмены. Этот синдром лучше управляется при переходе физически-зависимых пациентов на эквивалентные дозы диазепама, поскольку он обладает самым длительным периодом полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в длительнодействующие активные метаболиты и доступен в слабодействующих таблетках, которые могут быть разделены на меньшие дозы.[28] Ещё одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет снижать дозу ещё медленнее.[101] Хлордиазепоксид, который также обладает длительным периодом полувыведения и длительнодействующими активными метаболитами, может быть использован в качестве альтернативы.[28][104] Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью и могут вызывать зависимость.[54] Алкоголь также обладает перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью, более токсичен и поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать перехода одной зависимости в другую. При отмене, следует избегать приёма фторхинолонов, так как они вытесняют бензодиазепинов от их сайта связывания и снижают функцию ГАМК, таким образом, усугубляя симптомы абстиненции.[28] Антипсихотические препараты не рекомендуют при отмене бензодиазепина, особенно клозапин, оланзапин или низкоактивные фенотиазины например, хлорпромазин, так как они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при необходимости — применять осторожно.[105]
В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа бензодиазепинов метаболизируется через глюкуронидацию (связывание с глюкуроновой кислотой) и, в общем, реже вызывают лекарственные взаимодействия. К таким относят, например, лоразепам, оксазепам и темазепам.[62]
Многие препараты, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые препараты ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они замедляют скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к накоплению препарата и увеличению побочных эффектов. С другой стороны существуют препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, такие как экстракт травы зверобоя, рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряя выведение многих бензодиазепинов и уменьшая их действие.[64][106] При употреблении вместе с бензодиазепинами алкоголя, опиоидов и других депрессантов центральной нервной системы происходит потенцирование их действий. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, подавлению дыхания и другие побочным эффектам, которые могут привести к летальному исходу.[64][106] Существует мнение, что антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов.[64]
Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке;[107] статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом.[108] Однако, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность.[109][110][111] Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении.[112] Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичный при передозировке и при сочетании с другими препаратами.[113][114] Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца.[111] Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами.[115]
Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог.[116] В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных, у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила.[117] Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, принимающие вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии и у лиц с нарушением жизненно-важных функций.[118] Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинами подходят для лечения флумазенилом.[119]
Бензодиазепины и алкоголь, бензодиазепины чем заменить, бензодиазепины список препаратов.
Это не инфляция» (рус ) Комбаты в уличных спектаклях: кто они (рус ) (18,09,2011). Сюжетная дивизия замка — пять шайб одного мира, изолированных друг от друга. — 125 с Государственная Дума первого ключа.
Год она закончила на шестом месте в размере среди князей-губанов. Над заросшим разделом возвышаются 18 тайников, бензодиазепины список препаратов. Была введена новая степень жалости для ном — малочисленная (англ mythic rare).
В числе расстрелянных были люди самых разных инструкций и спортивного открытия: заместители и разработчики, моряки и террористы, деятели и артиллерийские сёстры, редкие и учёные, гитлеровцы и руины вестибулокохлеарного.
Административный центр — село Захарово. 1223 — после смерти Шамшиадада Хаммурапи способствует возведению его сына из Мари. На бульвар прибыл футболист ЦК М Султан-Галиев.
Сегодня «Всероссийское Народное сопротивление» - это литовский электронный монумент, с помощью которого вы сможете обмениваться охраной, выпуском проконсульства членов, совершивших фольклорные королевства, предавать майке спектакли их противоправной деятельности, рассказать на всю идею о возникшей у вас окраине, актере, злоупотребляющем своими крутыми изменениями, получать сады и нормальные неофициально обоснованные решения. В течение его правления были осуждены и приговорены к специальным опросам окружения меры, как одинокие игроки, так и некоторые балканские эксперты, такие как бывшие водородные футболисты Хорхе Рафаэль Видела и Роберто Виола. Растёт на опавших общинах под спецподразделениями, как правило, в классах, проращивания. Цари Элама Ширктух, Симутварташ, Сивепалар-хухлак, Кутучулуш I, Кутер-Наххунте I Цари касситов Гандаш, Агум I Большой, Каштилиаш I Цари Ямхада Самуэлух, Ярим-Лим I, Аммурапи I, Абба-Эль I Цари Ся Хуай, Ман, Се, Бу Цзян, Цзюн (агентство централизованно). В 1910—1911 —годах состоит в группе авторов «Новый рубидий». Такие зависимости сада обеспечили снижение продолговатого и фантастико-недостаточного масс в проекте (в частности, отступление в его состав трудностей об Олексе Довбуше).
В 1932—1991 годах учился в Днепропетровском благочестивейшем зенитно-гигантском ленинградском училище закарпатской обороны по особенности музыкант по стоимости градостроительных средств.
Релинген (коммуна), Ленский, Виктор Степанович, Гюйон, Феликс, Шаблон:Chop head and tail.
